新澤西州肯尼沃斯市2019年6月3日 /美通社/ -- 默沙東公司（在美國與加拿大稱為“默克”）宣布其 PD-1 抑制劑帕博利珠單抗單藥治療晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的5年療效及安全性數據，該數據來自Ib期 KEYNOTE-001研究，是KEYNOTE系列的首個研究。在這項研究中，初治患者（n=101）使用帕博利珠單抗作為一線治療的5年總生存率（OS）為23.2%，經治患者（n=449）使用帕博利珠單抗作為后線治療的5年OS為15.5%。值得注意的是，在腫瘤細胞中的PD-L1表達TPS（腫瘤表達評分）≥50%的患者中，初治患者（n=27）5年OS為29.6%，經治患者（n=138）5年OS為25.0%。作為帕博利珠單抗在肺癌領域隨訪時間最長的數據，這些結果（摘要＃LBA9015）在2019年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會的官方新聞發布會以及6月2日的壁報討論環節進行了分享。
“肺癌是癌癥死亡的首要原因之一，過去美國晚期非小細胞肺癌患者的5年生存率約為5％。”加州大學洛杉磯分校瓊森綜合癌癥中心醫學副教授 Edward B. Garon 博士介紹，“看到KEYNOTE-001研究證實帕博利珠單抗用于初治患者的5年OS達23.2％，經治患者達15.5％，作為一名醫生是深受鼓舞的。”
在中位隨訪60.6個月后（51.8-77.9個月），KEYNOTE-001 研究顯示，帕博利珠單抗單藥治療同時達到了主要和次要終點，包括OS、客觀緩解率（ORR）和緩解持續時間（DOR）。
事件 （人數/總人數） |
中位總生存（月） 95%置信區間（CI） |
60個月總生存率（%） |
|
初治患者 |
75/101* |
22.3 (17.1-32.3) |
23.2 |
TPS≥50% |
17/27 |
35.4 (20.3-63.5) |
29.6 |
TPS 1%-49% |
43/52 |
19.5 (10.7-26.3) |
15.7 |
經治患者 |
375/449 ** |
10.5 (8.6-13.2) |
15.5 |
TPS≥50% |
104/138 |
15.4 (10.6-18.8) |
25.0 |
TPS 1%-49% |
146/168 |
8.5 (6.0-12.6) |
12.6 |
TPS＜1% |
83/90 |
8.6 (5.5-10.6) |
3.5 |
*由于患者人數較少（n = 12），未呈現PD-L1 TPS <1％組。
**53例患者的PD-L1 TPS未知。
研究者報告的初治患者中的 ORR 為41.6％（95％CI，31.9 - 51.8），在經治患者中為 22.9％（95％CI，19.1 - 27.1）。初治和經治患者的中位 DOR 分別為16.8個月（2.1 + - 55.7 +）和38.9個月（1.0 + - 71.8 +）。
在60例接受帕博利珠單抗治療兩年或兩年以上的患者中，初治患者的5年OS為78.6%，經治患者為75.8%。初治和經治患者的ORR分別為86%和91%。在初治患者中，中位DOR為52.0個月（10.2 - 55.7+）；經治患者中，中位DOR尚未達到（12.5 - 71.8+）。
帕博利珠單抗的安全性數據與以往已發布的晚期非小細胞肺癌研究相一致。接受帕博利珠單抗治療的患者中所有級別的治療相關不良事件（TRAEs）發生率為71%（n=388），3 - 5級TRAEs的發生率為13%（n=69）。17%（n=92）的患者報告了免疫相關不良事件，其中最常見的是甲狀腺功能減退癥，其次是肺炎、甲亢和皮膚毒性。
“5年生存對于晚期非小細胞肺癌患者而言具有里程碑式的意義，而在我們 KEYNOTE 系列首個研究中看到長期總生存數據，非常鼓舞人心。”默沙東實驗室全球臨床研究高級副總裁、首席醫學官 Roy Baynes 博士表示。
KEYNOTE-189研究中的更多肺癌數據（摘要號＃9013）
KEYNOTE-189研究中，帕博利珠單抗用于轉移性非鱗狀非小細胞肺癌的總生存期更新分析和至后線治療發生疾病進展（無進展生存期2，PFS2）的全新數據已在大會中發布。III期KEYNOTE-189研究于6月2日在本次ASCO年會上發布全新和更新數據（摘要號#9013），該研究評估帕博利珠單抗聯合培美曲塞和鉑類化療（順鉑或卡鉑），對比單用培美曲塞和鉑類化療，用于轉移性非鱗狀非小細胞肺癌的一線治療。研究分析顯示，在中位隨訪18.7個月后（0.2 - 30.9個月），與單用化療相比，帕博利珠單抗聯合培美曲塞和鉑類化療降低44%的死亡風險（HR=0.56 [95%CI，0.45-0.70]，中位總生存期22.0個月vs 10.7個月）。研究還顯示了對于無進展生存期（PFS）的提高，與單用化療相比，帕博利珠單抗聯合化療降低了52%的疾病進展或死亡風險（HR=0.48 [95%CI，0.40-0.58]，中位PFS 9.0個月vs 4.9個月）。單用化療組中54%患者在后續治療中接受了免疫治療，其中包括41%的患者接受了研究中交叉治療。
同時，在此次ASCO大會上首次公布了對全部研究人群以及不同PD-L1表達亞組的無進展生存期2（PFS2）的分析結果。PFS2是用于評估后線治療對疾病控制影響的一個臨床終點指標。研究結果顯示，從隨機分組開始，到后線治療出現客觀評估的腫瘤進展或任何原因的死亡，帕博利珠單抗聯合化療對比單用化療，降低了51%的疾病進展或死亡風險（HR=0.49 [95% CI, 0.40-0.59]，中位PFS2 17.0 個月vs 9.0個月）。在3個不同PD-L1表達亞組中結果是一致的，其中TPS <1%的患者疾病進展或死亡風險減少54%（HR=0.46 [95% CI, 0.33-0.66]）；TPS 1-49%的患者風險降低41%（HR=0.59 [95% CI, 0.41-0.86]）；TPS≥50%的患者風險降低53%（HR=0.47 [95% CI, 0.33-0.69]）。
任何原因導致的3 - 5級不良事件在帕博利珠單抗聯合化療組中發生率為71.9%（n=291），在單用化療組中為66.8%（n=135）。因無法耐受不良事件導致停藥在帕博利珠單抗聯合化療組中發生率為33.6%（n=136），在單用化療組中為16.3%（n=33）。帕博利珠單抗聯合化療組中，有2例患者死于免疫相關不良事件和輸液反應。KEYNOTE-189研究是默沙東公司與培美曲塞的生產商禮來合作開展的。
截至目前，中國國家藥品監督管理局批準的帕博利珠單抗的適應癥為用于經一線治療失敗的不可切除或轉移性黑色素瘤的治療，以及聯合培美曲塞和鉑類化療適用于表皮生長因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性的轉移性非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）的一線治療。
KEYNOTE-001研究設計（摘要＃LBA9015）
KEYNOTE-001（ClinicalTrials.gov，NCT01295827）是一項Ib期的多中心、開放標簽、多隊列研究，評估帕博利珠單抗用于多種晚期癌癥，其中包括了550例初治或經治晚期非小細胞肺癌患者。患者以2 mg/kg或10 mg/kg劑量每3周接受一次帕博利珠單抗劑量，或者以10 mg/kg 劑量每2周接受一次帕博利珠單抗，直至毒性不可耐受或疾病進展。主要研究終點是 ORR，次要終點包括 PFS、OS 和 DOR。
KEYNOTE-189研究設計（摘要＃9013）
KEYNOTE-189（ClinicalTrials.gov，NCT02578680）是一項III期、隨機、雙盲、與安慰劑對照的關鍵臨床研究，納入616例無EGFR或ALK基因突變的轉移性非鱗狀非小細胞肺癌初治患者，評估帕博利珠單抗聯合培美曲塞和卡鉑或順鉑（n=410）對比單用培美曲塞和卡鉑或順鉑（n=206）。患者按2：1隨機分組，帕博利珠單抗聯合化療組的患者（n=410）每3周1次（Q3W）接受帕博利珠單抗200 mg、順鉑或卡鉑和培美曲塞，持續4個周期，然后每3周1次（Q3W）接受最長為24個月帕博利珠單抗 200 mg，以及培美曲塞。單用化療組患者（n=206）每3周1次（Q3W）接受順鉑或卡鉑聯合培美曲塞，持續4個周期，然后每3周1次（Q3W）接受培美曲塞。患者接受治療直至毒性不可耐受或疾病進展。研究的共同主要終點為OS和PFS，次要終點包括ORR和DOR。
